Повреждение сухожилий сгибателей кисти

Повреждения сухожилий сгибателей (англ. flexor tendon injuries) являются одними из наиболее распространенных, но все же сложные повреждения лечатся кистевыми хирургами. Механизм сухожилия сгибателя играет ключевую роль в функциональности кисти. Физиотерапевты и специалисты по трудотерапии часто участвуют и играют ключевую роль в послеоперационной реабилитации при восстановлении сухожилий сгибателей. Хорошее понимание процедур лечения, этапов заживления, клинически значимой анатомии и реабилитации этих травм необходимо для удовлетворительного результата у пациента с повреждением сухожилия сгибателя.

Эпидемиология повреждений сухожилий сгибателей

  • Показатель заболеваемости составляет 33,2 случая травм на 10000 человек/год [2]
  • Самая высокая частота травм приходится на возраст 20-29 лет, а средний возраст составляет 35 лет [2]
  • Более высокая заболеваемость у мужчин [2][3]
  • Значительная связь между травмой и возрастом [2][3]
  • Заболеваемость обратно пропорциональна возрасту (травматизм уменьшается с увеличением возраста) [3]
  • Повреждения сухожилий разгибателей встречаются чаще, чем повреждения сухожилий сгибателей [2]
  • В большинстве случаев поражается одно сухожилие, повреждения сухожилий разгибателей связаны с зоной III указательного пальца, а сухожилия сгибателей - с зоной II указательного пальца [2]
  • Распространено у людей, работающих на физических строительных работах, использующих пилы, стекло или получающих рваные раны металлом [2][3]
  • Также часто встречается у людей, работающих в сфере приготовления пищи - ножевые ранения [2][3]
  • В последние годы средства массовой информации освещали увеличение травм сухожилий в результате плохой техники удаления семян авокадо. В ходе исследований сообщалось о растущем росте числа ножевых ранений руки, связанных с авокадо [4].

Механизм травмы

Повреждения сухожилий сгибателей обычно возникают в результате воларных/ладонных разрывов. Это может произойти при сопутствующем сосудисто-нервном повреждении [8]. Пациенты часто находятся непосредственно в больнице, так как они, скорее всего, получили значительную рваную рану.

Другим механизмом травмы является разрыв, а не рваная рана, например, сухожилие ГСП оторвалось от места прикрепления в дистальную фалангу - обычно это вызвано закрытым механизмом травмы. Обычно это происходит в результате принудительного разгибания во время активного сгибания. Это происходит в спорте с мячом, когда палец вытягивается во время сгибания, или когда игрок хватает рубашку противника (палец из джерси), или в таких видах деятельности, как скалолазание [9].

Клиническая картина

В зависимости от области травмы симптомы могут включать:

  • Потеря активной силы сгибания или движения задействованного пальца(ов)
  • Боль при попытке согнуть вовлеченный палец
  • Припухлость
  • Чувствительность

Диагностические процедуры

  • Клинические тесты:
    • Сухожилие глубокого сгибателя пальцев (ГСП) - пациент не может изолированно сгибать дистальный межфаланговый (ДМФ) сустав [10]
    • Сухожилие поверхностного сгибателя пальцев (ПСП) - изолируйте пораженный палец и попросите пациента согнуть проксимальный межфаланговый (ПМФ) сустав [10]
    • Сухожилие длинного сгибателя большого пальца - сгибание межфалангового (МФ) сустава сустава большого пальца в изоляции [10]
  • Рентгенограммы - возможно, ассоциированный перелом
  • Ультразвук - используется для оценки предполагаемых рваных ран [8]
  • МРТ

Лечение

Хирургическое восстановление

Хирургическое вмешательство необходимо при порезе или разрыве сухожилий. Когда сухожилие разрывается, концы отделяются в результате натяжения сухожилий. Иногда это расстояние между порезанными или разорванными концами сухожилия может составлять несколько сантиметров. Хирургическое восстановление необходимо для того, чтобы восстановить утраченную функцию. Восстановление может быть выполнено под общей анестезией или местной анестезией (инъекция местного анестетика в плечо).  Во время операции рана расширяется так, чтобы можно было найти концы сухожилия и скрепить их швами. После операции кисть и предплечье фиксируются в шине, которая накладывается поверх бинтов, при этом запястье и пальцы находятся в слегка согнутом положении, чтобы защитить восстановление [11].

Восстановление сухожилия - это процесс, зависящий от хирурга, и хирурги будут выбирать наиболее подходящую технику для конкретного восстановления сухожилия. Обычно востановление - это восстановлене четырьмя или шестью нитями.

Послеоперационное заживление сухожилий

Стадии заживления сухожилий включают три фазы [12][13]:

Воспалительная фаза

  • первая фаза
  • длится с первого по седьмой день после операции
  • на этой стадии фибробласты вырабатывают коллаген III типа, а макрофаги помогают инициировать заживление и ремоделирование

Пролиферативная фаза

  • это вторая фаза
  • длится с 8-го дня примерно до трех недель после операции
  • моделирование тканей с помощью большого количества неорганизованного коллагена происходит на этой стадии
  • Ангиогенез также происходит в эту стадии

Фаза ремоделирования

  • это третья стадия
  • которая длится примерно до 18 месяцев после операции
  • на этой стадии растягивающие нагрузки приводят к ремоделированию тканей, и коллаген III типа заменяется коллагеном I типа
  • это происходит более линейным способом, и создает перекрестные связи для укрепления сухожилия

Послеоперационная физиотерапия

Терапевты должны обладать знаниями об анатомии, шкивах, зонах повреждения сухожилий и стадиях заживления сухожилий, поскольку это будет определять подход к лечению. Например, зона повреждения сухожилия будет определять конструкцию шины и процесс лечения. Время и стадия заживления сухожилий будут влиять на тип реабилитационных упражнений, с которых следует начать. Например, если пациента направляют на терапию через 8 или 9 дней после операции, и пациент еще не проходил никакой терапии, терапевт, вероятно, не захочет начинать с активных двигательных упражнений, так как сухожилие находится в самом слабом состоянии с 8 по 21 день после операции. Терапевты также должны быть осведомлены о важности механизма сгибателей в функциональном использовании руки и о том, как повреждение сухожилия сгибателя может функционально повлиять на пациента [6].

Лечение ран и рубцов

Послеоперационное лечение ран - это первый шаг к решению проблемы. Послеоперационная рана может быть перевязана силиконовой повязкой (могут использоваться такие продукты, как Mepitel). Палец обернут воздухопроницаемым удобным марлевым материалом. Другие продукты, которые могут использовать терапевты, включают Coban, но также приемлема хорошая, удобная, чистая и сухая повязка.

Компрессионная повязка используется для борьбы с отеком.

Как только рана заживет, можно приступать к лечению рубцов. Можно использовать на рубцах силиконовую гелевую пленку, или бумажные ленты или продукты для лечения рубцов, такие как Fixomull. Массаж рубцов можно делать во время сеансов терапии и дома, чтобы предотвратить образование спаек [6].

Обучение пациентов

  • Обучение пациентов имеет решающее значение при лечении травм сухожилий сгибателей [6].
  • Пациенты должны быть осведомлены о необходимых мерах предосторожности.
  • Рану нужно содержать в чистоте и сухости.
  • Шина должна оставаться на месте 24 часа в сутки, 7 дней в неделю.
    • Если шину действительно необходимо снять, пациенту необходимо получить информацию о безопасном положении кисти.
    • При травме сгибателя пациенту необходимо держать пальцы сложенными вместе с запястьем в нейтральном положении, если шина снята.
    • Это положение не вызывает никакого растяжения или напряжения сухожилий.
  • Сеансы терапии обычно проводятся два раза в неделю в течение первых двух недель после операции.
  • После этого еженедельные сеансы примерно до 10 недель после операции.

Ортезы

Восстановление сухожилий ГСП и ПСП

  • Шина, блокирующая разгибание пястно-фалангового сустава, фиксированная на предплечье, с запястьем в нейтральном положении и ПФ при сгибании примерно на 30° [6].
    • Зоны I, II и III повреждения глубокого сгибателя пальцев и/или поверхностного сгибателя пальцев
    • Это способствует тому, что дуга сгибания активируется длинными сгибателями, а не внутренними [14]
    • Это позволяет дифференцированно скользить между сухожилием ГСП и ПСП, так как сгибание инициируется сухожилием ГСП в этом положении.
    • Если терапевты накладывают шину пациентам с большей степенью сгибания ПФ суставов, сгибание будет инициироваться внутренними, а не длинными сгибателями [14].
  • Манчестерская короткая шина [15]
    • шина фиксированная на кисти
    • обеспечивает максимальное сгибание запястья, блокирует разгибание запястья под углом 45°
    • ПФ суставы - сгибание на 30°
    • МФ суставы – нейтральное положение
    • Использование манчестерской спортивной шины, по-видимому, улучшает пальцевую дугу сгибания на ранней стадии. Это приводит к улучшению сгибания суставов и дифференциального скольжения [15].
    • Использование этого типа шины показало улучшенные результаты при сохранении сохранности восстановления [15].

Восстановление длинного сгибателя большого пальца

  • Дорсальный ортез фиксированный на предплечье [6]
    • доходит до кончика большого пальца до трех четвертей длины пястной кости на тыльной стороне
    • запястье в нейтральном положении
    • большой палец слегка согнут в ладони в ослабленном противостоянии с ПФ примерно на 20° сгибания и МФ суставом в нейтральном положении

Тип ортеза/шины, который будет использоваться у пациента, часто назначается хирургом, и терапевтам необходимо будет обсудить соответствующий выбор шины с хирургами, с которыми они работают.

Реабилитационные упражнения

Цель реабилитационных упражнений после восстановления сухожилия сгибателя состоит в том, чтобы [6][12]:

  • держите сухожилие подвижным и способствуйте дифференциальному скольжению сухожилия
  • контроль раннего отложения коллагена
  • способствование укреплению места восстановления
  • предотвращение спаек, надрыва сухожилий или повторного разрыва
  • обеспечивание пациентам наилучший возможный результат после операции

Для реабилитации при восстановлении сухожилий сгибателей были разработаны различные протоколы. Эти программы обычно используют комбинации активного и пассивного диапазона движений.

Послеоперационные упражнения после восстановления ПСП и ГСП (первые 6 недель)

Упражнения на сгибание и удержание

Упражнения на сгибание и удержание состоят из того, что пациент опускает палец или пальцы в пассивное сгибание, а затем удерживает его активном сгибании. Многие протоколы реабилитации сухожилий сгибателей включают упражнения на сгибание и удержание. Однако недавние исследования показывают, что это приводит к разрыву и нагружает сухожилие, когда его внезапно требуется активировать после пассивного сгибания. Кистевые терапевты отходят от этого упражнения и вместо этого предписывают активное сгибание в половину кулака с активным разгибанием назад к шине [6].

Активное сгибание

Вместо упражнений на сгибание и удержание терапевты теперь используют более прогрессивные протоколы и просят пациентов выполнять активное сгибание до половины кулака с активным разгибанием назад к шине. Активное сгибание может начаться с первого дня после операции. Однако, если пациент приходит к терапевту только после 8-го дня после операции и до этого не проходил реабилитацию, лучше не начинать с активных упражнений на сгибание, так как сухожилие на этой стадии заживления наиболее слабое [6].

Пассивное сгибание и активное разгибание

  • Пациент может выполнять пассивное сгибание пальцев, а затем активно вытягивать пальцы назад к шине.
  • Способ предотвратить любые спайки при сгибании ПМФ сустава состоит в том, чтобы положить рулетку на заднюю часть шины, чтобы пациент мог активно ее вытягивать [6].

Частота упражнений и меры предосторожности

  • Пациенты должны выполнять эти упражнения по 10 повторений пять раз в день [6].
  • Пациенты всегда выполняют упражнения с шиной, чтобы не было риска растянуть пальцы и порвать или подвергнуть риску сухожилие.

Послеоперационные упражнения по восстановлению ДСБП (первые 6 недель)

  • Упражнения на пассивное сгибание МФ сустава
  • Пассивное сложное сгибание большого пальца
  • Активное сгибание примерно до половины активного диапазона движений пациента
  • 10 повторений, 5 раз в день

Послеоперационные упражнения через 6 недель

Для всех видов восстановления сухожилий шины носят в течение 6 недель после операции.

  • После первых 6 недель шину снимают, чтобы начать легкое функциональное использование
  • Следует медленно увеличивать и оценивать полный активный и полный пассивный диапазон движений пациента
  • Укрепление обычно может начаться примерно через 8 недель после операции
  • Укрепляющие упражнения могут включать такие виды деятельности, как:
    • Выжимание Theraputty, Play-doh или губки в горячей воде
    • Можно прогрессировать до нагрузки запястья и Theraband, если это необходимо, для полного укрепления верхней конечности
  • Как только пациент сможет вернуться к своим обыденным занятиям, сможет функционально использовать руку с небольшими ограничениями и боль будет под контролем, пациент может быть выписан с домашней программой продолжения растяжки, лечения рубцов и укрепляющих упражнений [6].

Доказательства для различных видов реабилитационных упражнений

В недавнем систематическом обзоре Нидуски и Пауэлла (2019) [20] было проведено сравнение девяти исследований. В этих исследованиях изучалась ранняя активная подвижность (РАП) или истинное активное сгибание в отличие от раннего пассивного или сгибания и удержания, чтобы определить, какой метод является наиболее подходящим и имеет наибольшую научную поддержку. Основным показателем результата было полное активное движение (ПАД).

Ранняя активная подвижность

В двух исследованиях изучались прогрессивные протоколы, которые влекли за собой изменение положения руки в защитном ортезе после восстановления сухожилия сгибателя. Степень пястно-фалангового сгибания была уменьшена до 30°, и был установлен ортез, фиксированный на кисти [15][16].

В исследовании Peck и соавт (2014) [15] мобилизация и иммобилизация запястья были сопоставлены, и легкое использование пораженной руки было разрешено в первой послеоперационной фазе. Между двумя исследуемыми группами не было обнаружено существенной разницы в общем активном движении или разрывах через 12 недель. Тем не менее, группа с ортезом, фиксированным на кисти продемонстрировала значительные улучшения в сгибании и разгибании пальцев по сравнению с теми участниками, которые носили шину, фиксированную на предплечье.

Раннее пассивное сгибание и удержание

В общей сложности в четырех исследованиях были изучены и сравнены ранние протоколы пассивного сгибания и удержания. Были представлены умеренные доказательства того, что упражнения приводят к значительному улучшению общего объема активных движений в течение 8 недель по сравнению с упражнениями на пассивное сгибание. Это имело место только у пациентов с двухнитевым восстановлением зоны II [20].

Дальнейшие выводы систематического обзора

Прочность восстановления сухожилий, по крайней мере, из четырех нитей, необходима, чтобы противостоять нагрузкам истинного активного движения [20].

От умеренного до высокого уровня доказательств того, что упражнения на удержание обеспечивают лучшие результаты, чем протоколы пассивного сгибания, включая протоколы Кляйнерта и модифицированные протоколы Кляйнерта, у пациентов с восстановлением от двух до шести нитей [20].

У пациентов старше 30 лет с двухнитевым восстановлением - через 12 недель при истинном активном протоколе было достигнуто большее полное активное движение, чем у тех, кто следовал протоколу пассивного сгибания [20].

Хорошо продуманные исследования вмешательства необходимы для поддержки продвижения к прогрессивным протоколам с истинным активным движением и уменьшенной иммобилизацией запястья [20].

Красные флаги

Некоторые красные флаги, на которые терапевты должны обращать внимание при лечении пациентов с повреждениями сухожилий сгибателей, включают [6]:

  • Разрыв
    • Следите за разрывами, особенно во время первого курса из шести недель шинирования.
    • Признаки разрыва сухожилия могут включать:
    • Сухожилие ГСП - у пациента может наблюдаться признак отсутствия активного сгибания сустава, когда сустав изолирован
    • Восстановление сухожилия ПСП - у пациента может не быть активного сгибания ПМФ сустава, когда ПМФ изолирован
    • Восстановление сухожилия ДСБП - у пациента может не быть изолированного сгибания МФ сустава
    • Если есть какие-либо опасения по поводу пациента, у которого, возможно, разорвано сухожилие, важно немедленно связаться с хирургом.
  • Инфекция
    • При любой операции всегда существует риск заражения, и, если имеются какие-либо признаки инфекции, важно связаться с хирургом.
    • Признаки инфекции, на которые следует обратить внимание:
    • Покраснение раны и вокруг нее
    • Наличие гноя или мутного отделяемого
    • Повышенная температура вокруг раны или лихорадка
    • Неприятный запах, исходящий от раны
  • Контрактуры
    • Особенно у пациентов, у которых было восстановление сухожилий ПСП и ГСП
    • Если у пациента развивается контрактура, ему иногда потребуется динамическое шинирование примерно через 8-10 недель после операции
    • Пациентам важно выполнять упражнения в течение первых 6 недель в шине и поощрять активное разгибание, особенно ПМФ сустава назад к шине, для предотвращения контрактур. Это также предотвращает спайки при сгибании и контрактуры суставов.
  • Рубцовые спайки
    • Рубцовые спайки могут ограничивать дугу сгибания и диапазон движений пальца пациента для активного и пассивного движения, а также для сгибания и разгибания.
    • Необходимо как можно больше массировать шрам и заставить кожу свободно скользить относительно глубжележащих сухожилий
    • Важно предотвратить образование спаек с самого начала
    • Если имеются значительные спайки и это заметно, пациентам может потребоваться операция по тенолизу или операция по освобождению сухожилия.
  • Потеря чувствительности
    • Иногда у пациентов во время травмы наблюдается некоторое минимальное повреждение нерва, которое не требует хирургического лечения, но в течение шести недель шинирования развиваются симптомы повреждения нерва. Эти симптомы включают:
      • онемение, покалывание в пораженном пальце
    • Важно обсудить эти признаки и симптомы с хирургом, так как может потребоваться дальнейшее хирургическое вмешательство, если нерв был поврежден и не может зажить консервативно.

Ключевые понятия, которые нужно запомнить

Некоторые ключевые идеи, которые следует запомнить при лечении повреждений сухожилий сгибателей [6]:

  • Знайте анатомию
    • Это помогает в планировании лечения и понимании травмы пациента.
  • Ознакомьтесь с историей болезни пациента
    • Понять механизм травмы
    • Будьте в курсе даты операции и деталей операции
    • Была ли это отложенная операция? Было ли повреждено сухожилие?
    • Знание этой информации будет определять ваш подход к лечению.
    • Если сухожилие изношено или если оно было плохо восстановлено - пациент может быть не в состоянии восстановить полный диапазон движений. Это важно для формирования реалистичных ожиданий относительно результата, как для терапевта, так и для пациента
  • Общайтесь с хирургом
    • Это важно для разработки плана совместного лечения пациентов с восстановлением сухожилий сгибателей
    • У этих пациентов могут быть довольно сложные травмы, и хорошее и четкое общение с хирургом поможет понять необходимый протокол реабилитации, а также принесет пользу пациенту
  • Держите сухожилия подвижными для предотвращения спаек
    • Стремитесь к протоколу активных движений, где это возможно
    • Постарайтесь, чтобы пациент начал выполнять реабилитационные упражнения до 7-го дня после операции
    • Это поможет предотвратить образование рубцовой ткани и образование спаек.
  • Будьте в курсе и следите за красными флагами
    • разрывы
    • инфекции
    • возможные осложнения

Другие примеры протоколов реабилитации

После оптимизации восстановления команда терапевта работает с хирургом, чтобы выбрать план реабилитации, который защищает, но помогает поддерживать подвижность сухожилия. Рекомендации по реабилитации полезны, но клиническое обоснование всегда должно быть неотъемлемой частью лечения повреждений сухожилий сгибателей. Многие факторы влияют на решения о терапии, такие как:

  • техника восстановления
  • связанное заживление сухожилий
  • пассивный или активный диапазон движений
  • отек
  • спайки сухожилий

Эти факторы могут помочь в продвижении реабилитации и способствовать функциональному диапазону движений, безопасно мобилизовать восстановленное сухожилие (сухожилия) и предотвратить надрывы, разрывы и спайки [21].

Вот несколько примеров протоколов реабилитации при повреждениях сухожилий сгибателей:

  • Бригам и Женский госпитль. Отделение реабилитационных услуг. Зоны 2-5 Протокол восстановления сухожилий сгибателей
  • Послеоперационная реабилитация после восстановления сухожилия сгибателя: Протокол Сент-Джона
  • Восстановления сухожилий сгибателей
  • Манчестерский протокол
  • Протоколы кистевой терапии (в этом документе описаны различные протоколы, в том числе протоколы Кляйнерта, модифицированные протоколы Кляйнерта и Дюрана).

Источники

  1. J Knight Flexor tendon surgery Available from: https://www.youtube.com/watch?v=nrZdYJdrSCo&app=desktop (last accessed 8.12.2019)
  2. de Jong JP, Nguyen JT, Sonnema AJ, Nguyen EC, Amadio PC, Moran SL. The incidence of acute traumatic tendon injuries in the hand and wrist: a 10-year population-based study. Clinics in orthopedic surgery. 2014 Jun 1;6(2):196-202.
  3. Manninen M, Karjalainen T, Määttä J, Flinkkilä T. Epidemiology of flexor tendon injuries of the hand in a Northern Finnish population. Scandinavian journal of surgery. 2017 Sep;106(3):278-82.
  4. Farley KX, Aizpuru M, Boden SH, Wagner ER, Gottschalk MB, Daly CA. Avocado-related knife injuries: describing an epidemic of hand injury. The American journal of emergency medicine. 2020 May 1;38(5):864-8.
  5. Palastanga NP, Field D, Soames R. Anatomy and Human Movement: Structure and Function. 5th Edition. Edinburgh: Butterworth Heinemann, Elsevier. 2006.
  6. Thorn, K. Flexor Tendon Injury Management. Course, Physioplus. 2020.
  7. Klifto CS, Capo JT, Sapienza A, Yang SS, Paksima N. Flexor tendon injuries. JAAOS-Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2018 Jan 15;26(2):e26-35.
  8. Ortho bullets Flexion tendon injuries Available from: https://www.orthobullets.com/hand/6031/flexor-tendon-injuries (last accessed 8.12.2019)
  9. Cole KP, Uhl RL, Rosenbaum AJ. Comprehensive review of rock climbing injuries. JAAOS-Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2020 Jun 15;28(12):e501-9.
  10. Khor WS, Langer MF, Wong R, Zhou R, Peck F, Wong JK. Improving outcomes in tendon repair: a critical look at the evidence for flexor tendon repair and rehabilitation. Plastic and reconstructive surgery. 2016 Dec 1;138(6):1045e-58e.
  11. BSHH Flexor tendon injuries Available from: https://www.bssh.ac.uk/patients/conditions/26/flexor_tendon_injury#What_is_the_treatment_ (last accessed 8.12.2019)
  12. Klifto CS, Bookman J, Paksima N. Postsurgical Rehabilitation of Flexor Tendon Injuries. The Journal of hand surgery. 2019 Aug 1;44(8):680-6.
  13. Legrand A, Kaufman Y, Long C, Fox PM. Molecular biology of flexor tendon healing in relation to reduction of tendon adhesions. The Journal of hand surgery. 2017 Sep 1;42(9):722-6.
  14. Seaward JR, Peck F, Lees VC. Impact of Long Flexor Versus Intrinsic Dominance in the Generation of Arc of Finger Flexion. Hand. 2016 Sep;11(3):364-7.
  15. Peck FH, Roe AE, Ng CY, Duff C, McGrouther DA, Lees VC. The Manchester short splint: a change to splinting practice in the rehabilitation of zone II flexor tendon repairs. Hand Therapy. 2014 Jun;19(2):47-53.
  16. Higgins A, Lalonde DH. Flexor tendon repair postoperative rehabilitation: the Saint John protocol. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open. 2016 Nov;4(11).
  17. Rehab My Patient. How to use putty to strengthen your fingers. Available from https://www.youtube.com/watch?v=zWN8qSIDGjQ. [last accessed 15 September 2020]
  18. Rehab My Patient. How to get your grip back after injury. Available from https://www.youtube.com/watch?v=4NZ2drULuzc [last accessed 15 September 2020]
  19. Rehab My Patient. How to improve finger strength using putty. Available from https://www.youtube.com/watch?v=wtSn4B8lKm4 [last accessed 15 September 2020]
  20. Neiduski RL, Powell RK. Flexor tendon rehabilitation in the 21st century: A systematic review. Journal of Hand Therapy. 2019 Apr 1;32(2):165-74.
  21. Kannas S, Jeardeau TA, Bishop AT. Rehabilitation following zone II flexor tendon repairs. Techniques in hand & upper extremity surgery. 2015 Mar 1;19(1):2-10. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25700105 (last accessed 9.12.2019)